药明康德内容团队编辑日前，Madrigal Pharmaceuticals 发布了旗下选择性甲状腺激素受体激动剂 resmetirom 治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的关键性 3 期临床试验的更多研究结果，这些研究发现进一步显示了 resmetirom 对于 NASH 肝脏组织学改善的疗效结果。Madrigal 公司预计在 2023 年上半年提交 resmetirom 的新药申请（NDA），并寻求加速批准。
NASH 是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种晚期形式。据估计，全球有超过 20% 的成年人患有 NAFLD，这些人群中的 20% 可能患有 NASH。NASH 是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球医疗系统造成越来越大的负担。NASH 患者，特别是那些带有更多高危代谢风险因素（如高血压、伴发 2 型糖尿病）的患者，发生不良心血管事件的风险增加，发病率和死亡率上升。一旦 NASH 发展到严重的肝脏纤维化（F2 和 F3 期），肝脏不良结局的风险就会急剧增加。目前还没有 FDA 批准的治疗 NASH 的方法。
Resmetirom 是一款靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。此次公布的 MAESTRO-NASH 试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究，旨在评估 resmetirom 治疗肝脏活检证实的 NASH 患者的安全性和疗效。该研究的H部分招募了 1000 多名经活检证实的 NASH 患者，其中至少一半为 F3（晚期纤维化）患者，其余为 F2 或 F1B（中度纤维化）患者，有少数为早期 F1 患者，这些患者以1:1:1 的比例随机接受每日一次的 resmetirom 80 mg、resmetirom 100 mg 或安慰剂治疗。治疗 52 周后，进行第二次肝脏活检。
本研究的双重主要替代终点是 NASH 消退（非酒精性脂肪肝活动评分 NAS 降低≥2 分）且纤维化没有恶化，或者纤维化减少 1 分且 NAS 评分没有恶化。达到任一主要终点被认为是试验成功。一个关键的次要终点是降低 LDL-C 水平。
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在 2022 年 12 月，Madrigal 发布了 MAESTRO-NASH 研究的积极结果，并宣布该研究达到了 FDA 提出的两个肝脏组织学改善终点，这两项终点被 FDA 认为可以预测临床获益，并用以支持加速批准治疗 NASH 伴肝纤维化患者，包括：1）NASH 消退（肝细胞气球样变0，炎症0,1；非酒精性脂肪肝活动评分 NAS 改善≥2 分；纤维化没有恶化）；2）纤维化至少有 1 个阶段的改善，NAS 没有恶化。
此次发布的新数据采用了支持性分析，由 2 位中心病理学家对数字化的组织活检图像独立进行“共识解读（consensus read）”，对之前的积极顶线结果进行了补充，并加强了在初级分析中观察到的结果。每位病理学家的评分显示，两种剂量的 resmetirom 治疗对于两个肝脏活检终点都有着相似的统计学意义上的反应幅度。正如之前的研究分析，该试验达到了肝脏活检终点，不论基线时肝脏纤维化或糖尿病状态如何。在活检分期为 F2、F3 和 F2/F3 亚组中，患者对于两种剂量 resmetirom 治疗的反应具有相似的幅度和统计意义。两种剂量的肝脏活检也达到了其他次要研究终点。
▲MAESTRO-NASH 研究初级分析的双重主要终点（52 周）
▲MAESTRO-NASH 研究支持性分析（“共识解读”分析）的双重主要终点（52 周）
Madrigal 公司预计在 2023 年上半年提交 resmetirom 的新药申请，并寻求加速批准。除了 MAESTRO-NASH 试验的疗效和安全性结果外，该申请将得到强大的安全性数据库的支持，其中还包括 3 期 MAESTRO-NAFLD-1 安全性研究，以及两项正在进行中的、旨在确认该药物临床益处的研究结果。
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得克萨斯州圣安东尼奥的 Pinnacle 研究中心医学主任，同时也是这项研究的首席研究员 Stephen Harrison 博士评论说：“在初级分析和支持性共识解读分析中，对两个主要终点观察到的效果大小和意义几乎相同，这一发现加强了 resmetirom 的疗效结果。此外，令人鼓舞的是，报告显示在一系列组织学检测中都表现出一致的治疗效果，包括通过 resmetirom 减少衡量 NASH 严重程度的的所有指标——NAFLD 活动评分、脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变。
这些数据表明，resmetirom 对驱动疾病的潜在脂肪性肝炎和纤维化状况都有潜在的影响，而纤维化则与进展为不良临床结局密切相关。”
Madrigal 公司首席医学官兼研发部总裁 Becky Taub 博士表示："除了支持我们在美国和欧洲的监管申请外，我们相信 MAESTRO-NASH 和更广泛的 MAESTRO 3 期研究计划将提供重要的见解，以推进 NASH 药物开发，并深入了解 NASH 患者群体。重要的是，来自 MAESTRO 研究的大量生物标志物和成像数据将有助于识别现实世界中的 NASH 患者，并为监测 resmetirom 的治疗反应（如获批准）提供基础。”
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