“多吃点鱼，长大后变聪明！” 小时候的你，是不是经常听家里长辈这样的“劝导”？
在人类的生长发育中，需要大量的营养物质，有的能在体内合成，而有的则需要体外补给。Omega-3 脂肪酸就是一类人体不能合成、但却对身体十分有益的营养物质。而鱼类特别是深海鱼类则含有丰富的 Omega-3 脂肪酸。多吃鱼，确实对人体有好处。揭示不同脂肪酸作用差异背后的根本机制成为一个重要的科学难题。
近日，浙江大学医学院和良渚实验室的张岩教授团队与山东大学三位教授孙金鹏、冯世庆和于晓合作，通过 3 年联合攻关，成功从原子分辨率水平解析了 4 种不同类型的脂肪酸和人工合成激动剂 TUG891 分别刺激 Omega-3 鱼油受体形成信号转导复合物的精细三维结构，详细阐述了 Omega-3 鱼油受体识别不同双键修饰的不饱和脂肪酸的模式，进而揭示了不同脂肪酸引发 Omega-3 鱼油受体产生下游特定信号谱图的机制。这一成果于 3 月 3 日，在线发表于《科学》。
Omega-3 鱼油受体结构和信号转导通路。（课题组供图）
用“火眼金睛”看穿 “盲盒”
在人体中，游离脂肪酸是关键的能量来源，也是调节许多代谢过程的重要信号分子。脂肪酸分为饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸，又因含双键的不同分为单不饱和脂肪酸（含 1 个双键）和多不饱和脂肪酸（含 1 个以上的双键）。
鱼油中的 Omega-3 脂肪酸就是一种多不饱和脂肪酸，包括二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA)等小分子。由于 Omega-3 脂肪酸在促进健康和降低疾病风险方面的有益作用，科学家们一直在研究它的结构功能和作用机理。
之前的研究发现，Omega-3 脂肪酸要想在人体里发挥作用，需要一个帮手——Omega-3 鱼油受体。Omega-3 鱼油受体（GPR120，FFAR4）属于人体中最庞大的膜蛋白家族G蛋白偶联受体（GPCR）家族，具有促进胰岛素敏化、刺激 GLP-1 分泌和控制脂肪生成等多种作用。
它可以识别 Omega-3 脂肪酸在内的多种饱和与不饱和长链脂肪酸。受体被激活后可以与多种下游效应物偶联，包括多种G蛋白（Gs, Gi, Gq）和β阻遏蛋白（β-arrestin）等，再引发相应的细胞响应和生理作用。但不同的脂肪酸激活 Omega-3 鱼油受体的效果并不同，其中只有某些不饱和脂肪酸是对人体是有益的。
因为 GPCR 信号转导复合物结构非常不稳定，而且长链脂肪酸分子非常相似，长久以来很难被捕捉，更不用说如何辨别，科学家们一直没有摸清楚不同脂肪酸触发不同激活效应的原理。也就是说，作为钥匙的长链脂肪酸在打开 Omega-3 鱼油受体这把锁时，如同开一个“盲盒”，我们不知道接下去会触发什么样的反应。
A-B, Omega-3 鱼油受体-Gi/Giq 冷冻电镜结构；C, 多种不同配体的电镜密度；D, Omega-3 鱼油受体（绿色）的配体结合口袋与其他脂肪酸受体（黄色）配体结构口袋的比较。（课题组供图）
要打开“盲盒”，就要有“火眼金睛”和“金刚钻”。
张岩团队一直专注细胞跨膜信号转导的机制研究和精准调控手段设计，发展并奠定了基于冷冻电镜的 GPCR 结构药理学，国际首次获得了 GPCR 信号转导复合物的高分辨率冷冻电镜三维结构，从原子层面解析生命接收信息、处理信息和编译信息的过程。
不同的钥匙开同一把锁
Omega-3 鱼油受体里面究竟藏着什么奥秘呢？
要解开这个谜团，就必须先回答清楚一系列问题。
Omega-3 鱼油受体如何识别不同的饱和、不饱和脂肪酸以及合成化合物？双键在自然界上普遍存在，哺乳动物是否有一个既定的系统识别这些双键修饰？如果存在的话，单键和双键的区别如此细微，如何精细调控受体蛋白，并转化为特定的生物信号传导？
为此，张岩团队和合作者对 Omega-3 鱼油受体开展了研究。团队选取了 5 种不同的脂肪酸及合成化合物作为配体，以 Omega-3 鱼油受体识别不同双键修饰的不饱和脂肪酸及其与 Omega-3 鱼油受体偏向性信号的联系，作为研究的切入点。
在良渚实验室冷冻电镜设施的帮助下，不断优化样品制备和计算方法，克服重重阻碍，“看清楚”鱼油分子不同类型的配体之后，科研团队发现，不同双键修饰的不饱和脂肪酸都能打开 Omega-3 鱼油受体，导致不同结果的奥秘就在于单键和多键如不同钥匙的的齿纹，在锁芯中打开方式是不同的，因此虽然打开的是同一把锁，但走进的却是不同的世界。
来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院的论文第一作者毛春友博士说：“Omega-3 鱼油受体响应不同配体的信号刺激时，可以介导多种下游效应G蛋白的信号通路，而不同G蛋白在介导受体下游的不同功能中起关键作用。”
研究人员发现不同的不饱和脂肪酸，有不同的双键排布组合，与 Omega-3 鱼油受体中芳基氨基酸的特定组合产生π: π相互作用，或者与其它氨基酸产生特定疏水作用，这对确定下游信号传导谱图方面起重要作用。
分道扬镳的秘密
不同钥匙开同一把锁，打开了截然不同的世界，后续是如何发展的呢？
研究团队通过结构分析、分子动力学模拟和突变筛选，进一步揭示了连接配体口袋中配体识别与不同效应G蛋白募集相关的构象变化的传递路径。
张岩表示，每个信号的编译处理是不同的，接收到不同的信号时便会发出不同的指令，走向不同的道路。为此研究团队通过功能性实验，证明了 Omega-3 脂肪酸之所以有益，是因为增加了一条指令，让原本可能朝着其他方向走去的信号“转身”通往了有益于代谢的道路。
目前在市场上促进儿童智力发育、帮助中老年降血脂降胆固醇和预防心血管疾病等已经开发了相应的含有 Omega-3 脂肪酸的保健产品。而未来，浙大团队将充分调动学科交叉的优势，开展更优“钥匙”的设计。
“我们团队也将继续解密调控生命健康的秘密武器，希望不久的将来有更多更好的‘鱼油’和‘钥匙’”，助力打开通往长寿健康快乐的大门。”张岩说。（来源：中国科学报 崔雪芹）
