前些日子，奇点糕看到中国疾病预防控制中心研究团队发表的建模研究[1]预测，到 2035 年，中国大陆地区居民的预期寿命将达到 81.3 岁，北京地区女性的预期寿命最长，有 81% 的概率达到 90 岁。大家感觉如何？
预期寿命的延长当然受进步的现代医学保驾护航，不过，也有一些长寿老人有“先天因素”，比如极度长寿（超过特定年龄后存活率＜1% 的群体[2]）的老人，他们通常有明显的失能的延迟，大多数（约 60%）也有年龄相关疾病发病的延迟[3]。
免疫细胞发生变化，失去炎症控制和免疫压力反弹能力是年龄相关疾病进展的核心，也是衰老的标志之一。因此，极度长寿的秘密可能就藏在免疫细胞库中。
最近，eBioMedicine 杂志上发表了一项研究结果[4]，波士顿大学和塔夫茨医学中心的研究团队发现，百岁老人具有独特的免疫细胞组成和活性，以及高功能性的免疫系统，对疾病/损伤的适应能力强，他们还鉴定出了长寿特异性细胞类型基因组特征，以及独特的在百岁老人外周血单个核细胞（PBMC）中表达的基因。
这项研究对 7 名百岁老人（100-119 岁）和 2 名没有长寿家族史的年轻人（20-59 岁）的 16082 个 PBMC 进行了转录组测序，根据 10 种免疫细胞表面蛋白表达标志物对主要的淋巴细胞和髓系细胞类型进行了鉴定。9 名参与者均为欧洲血统。
为了表征生命过程中外周免疫细胞类型组成和基因表达谱，研究人员将他们的检测结果和另外两个公开的，包含欧洲和日本血统参与者的衰老和长寿 PBMC 数据库的数据相结合，这让他们拥有了 4 个年龄组的 66 名参与者的 102284 个细胞，分别为 20-39 岁的 12 人，40-59 岁的 26 人，60-89 岁的 14 人，和 100-119 岁的 14 人。
研究人员一共确定了 13 种细胞类型，并且对不同年龄组的各类细胞比例进行了归纳。长寿组（100-119 岁）的髓系细胞比例增加（25.2%），淋巴细胞比例减少（74.8%），其他三组大概分别为 13.8% 和 86.2%，这种变化是衰老的预期趋势。长寿组 PBMC 的组成变得异质性更强。
研究人员鉴定出的 13 种细胞类型
研究人员对不同类型的 PBMC 进行了三个维度的分类，第一类为比例会发生年龄相关性变化的，第二类为仅在长寿组中发生比例变化的，第三类为比例会发生年龄相关性变化但不会在长寿组中持续的。
按这个标准，第一类包含细胞毒性 CD4 T 细胞（cCD4TC）、γδT细胞（gdTC）和 CD14 单核细胞（M14），比例均随年龄增加；第二类为非细胞毒性幼稚T细胞（nCD4TC）和记忆T细胞（mCD4TC）、血浆B细胞（pBC）、髓系树突状细胞（mDC），及浆细胞样树突状细胞（pDC），第三类包含幼稚B细胞（nBC）、记忆B细胞（mBC）和 CD16 单核细胞（M16）。
这种差异强调了长寿老人 PBMC 整体构成的主要差异，以及随年龄增长，从先天免疫型到适应性免疫型的重大转变。
再深入一下，长寿老人的髓系细胞中单核细胞占绝对优势，而不是树突状细胞，二者比例为 94.58%/5.42%，年轻组则为 85.59%/14.41%，长寿老人的淋巴细胞中超过 70% 都是细胞毒性淋巴细胞，与非细胞毒性淋巴细胞的比例为 70.94%/29.06%，年轻组则几乎完全相反（30.30%/69.70%）。
与年轻组相比，长寿老人 CD4TC 的组成特征在于，mCD4TC 的增加（65.72%）和 nCD4TC 的减少（34.28%，p=0.02852），BC 的组成也有类似的从“幼稚”到“记忆”的转变（nBC/mBC=41.06%/58.94%），但不具有统计学显著性（p=0.7168）。
长寿老人髓系细胞和淋巴细胞的变化
研究人员鉴定出了 151 个至少在一种细胞类型中具有年龄或长寿相关差异表达的基因，其中25 个具有长寿特异性模式，即仅在长寿老人中发生变化，有几个比较有代表性的例子，首先是在 nCD4TC 中表达的 S100 蛋白编码基因 S100A4，此前研究发现，S100 蛋白与阿尔茨海默病等年龄相关疾病和长寿有关；还有 mCD4TC 和 cCD8TC 中的 HLA-II 型组织相容性抗原基因 HLA-DPA1、NK 和 mDC 中的干扰素诱导的跨膜蛋白 IFITM3，以及 cCD8TC 中的 IFITM2。这些主要的组织相容性和干扰素相关基因参与抗原呈递和免疫应答激活。
长寿特异性差异表达基因的三个例子
研究人员认为，人暴露于感染后恢复健康时，免疫系统会产生记忆，但随着年龄的增加，这种反应能力会下降，而在长寿老人中观察到的免疫特征证实，他们具有长期的免疫记忆和更强的适应性免疫，提供不同于普通衰老的保护效果。这为免疫弹性机制的研究提供了基础，可能能够成为“健康衰老”疗法的目标，帮助人类达成长寿的愿望。
参考文献：
[1] Bai R, Liu Y, Zhang L, et al. Projections of future life expectancy in China up to 2035: a modelling study[J]. The Lancet Public Health, 2023.
[2] Sebastiani P, Perls T T. The genetics of extreme longevity: lessons from the new England centenarian study[J]. Frontiers in genetics, 2012, 3: 277.
[3] Hitt R, Young-Xu Y, Silver M, et al. Centenarians: the older you get, the healthier you have been[J]. The Lancet, 1999, 354(9179): 652.
[4] Karagiannis T T, Dowrey T W, Villacorta-Martin C, et al. Multi-modal profiling of peripheral blood cells across the human lifespan reveals distinct immune cell signatures of aging and longevity[J]. EBioMedicine, 2023, 90: 104514.
