文氨基观察
上世纪 80 年代，一种不知名的病毒在美国传播开来。被这种病毒感染的患者，免疫系统溃不成军，出现各种机会性感染，最后死亡。
罪恶之源的发现是在 1983 年，来自美国、法国的两位学者分别独立分离出艾滋病的病原体 HIV。
这种邪恶的病毒会进攻人体免疫系统的总指挥官 CD4 免疫细胞。只是俘虏还不够，HIV 还会利用 CD4 细胞做自己的老巢，繁衍出无数病毒。
最终导致能够发挥作用的 CD4 越来越少，免疫系统逐渐崩溃，各种常见细菌、病毒感染都变成了致命伤害，比如白色念球菌感染，往往一场小感冒也能导致艾滋病人因免疫系统缺陷而致死。
虽然医学界对于 HIV 已经有足够的认识，但目前关于 HIV 的防治仍具有较大挑战：疫苗一直没能面世，药物仍不能治愈 HIV。
当然，这并不意味着，医学界没有在努力。日前，吉利德抗病毒药物 lenacapavir 开展的 PURPOSE 1 试验最新数据，给预防带来了新的曙光：
该临床结果显示，在头对头每日口服 PrEP 药物的情况下，lenacapavir 在每年注射 2 针的情况下，实现了 0 感染。
这意味着，lenacapavir 有望成为预防最持久的药物，凭借依从性优势能够给 HIV 预防带来重大改变。
虽然 PURPOSE1 的试验结果是偶然还是必然，还有待吉利德跟踪更多研究去论证，但是这并不妨碍我们见证，HIV 防治持续向前。
有限手段的挑战
30 多年来，口服抗逆转录病毒药物一直是艾滋病毒治疗的基石，其不断提高的安全性和有效性直，接扭转了艾滋病毒流行最初的悲惨进程。
就目前而言，不管是暴露前的“预防”，还是暴露后的“阻断”，都有了明确的指南。
例如，对于 HIV 阴性个体，推荐的暴露后预防方案，包括在 HIV 暴露后 72 小时内联合使用两种或三种抗逆转录病毒药物的 28 天疗程，可以明确减少艾滋病毒感染的概率。
不过，依从性是暴露后预防的极大挑战。一项荟萃分析显示，截至 2022 年底，健康患者暴露后预防的总体依从率仅为 58.4%，较 2014 年增加了 1.8%。
也就是说，虽然大部分个体在暴露后会想到阻断疗法，但真正坚持到疗程结束的个体不到 6 成。
这样的情况下，在暴露前持续用药，更是不大现实。这无疑给艾滋病的防治工作带来了挑战。
而之所以存在这一问题，核心在于治疗方案需要每日用药，一方面繁琐会造成忘记用药，导致阻断中止；另一方面则是因为频繁给药带来的副作用问题导致停药。
综合因素导致，市场对于更长效的 HIV 药物有着极为迫切的需求。对此，药企也展开了持续的攻坚，艾滋病治疗药物进入了按月给药的频次。
例如，葛兰素史克的抗病毒药物 Cabenuva，能够做到每两个月给药一次。作为全球首个艾滋长效注射疗法，Cabenuva 的推出也受到了市场的关注。
2023 年第四季度，Cabenuva 销售额为 2.23 亿英镑，同比增长 73%。基于药物销售的强劲表现，葛兰素史克在去年 9 月份，将其到 2026 年的 HIV 销售预测从之前的 64 亿英镑上调至 70 亿英镑。
如今，吉利德的闯入可能改变葛兰素史克的预期。
潜在的颠覆者
为了提高患者的依从性，吉利德开发了靶向 HIV 衣壳蛋白的长效小分子 lenacapavir。
对于小分子药物来说，如果没有显著的化学修饰，如高度亲脂性前药，就很难实现长效给药。lenacapavir 的分子结构方面也令人惊叹，分子量为 968.28，含有 10 个氟原子，结构比较复杂。
这种改造，已经解决了开发长效 HIV 疗法的一大难点，避免药物被肝脏清除。也就是说，lenacapavir 拥有很长的半衰期，口服给药后的中位半衰期为 10 至 12 天，皮下注射给药后为 8 至 12 周。
在2/3 期临床试验 CAPELLA 中，对于对多种抗病毒药物产生耐药性的 HIV 感染者，73% 的患者在接受一次皮下注射 lenacapavir 治疗 26 周后，仍能将 HIV 病毒水平维持在无法检测到的水平。也就是说，达到了只需 6 个月接受一次治疗就能够维持抗病毒的效果。
2022 年 8 月，lenacapavir 在欧盟首次获批，可用于与其他抗逆转录病毒药物联合用于患有多重耐药 HIV 感染的成人患者；2023 年 9 月获得 FDA 批准上市。
在今年的机会性感染大会上，吉利德和默沙东宣布了长效 HIV 口服组合疗法 islatravir 和 lenacapavir 的 2 期临床试验最新结果。在 24 周时，该组合疗法保持了高比率（94.2%）HIV 患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50 拷贝/毫升）。
因此，研究者认为这一组合具有成为首款每周一次治疗 HIV 口服组合疗法的潜力。
而日前 PURPOSE1 试验最新数据的公布，则预示着 lenacapavir 具有改变“预防指南”的潜力。
PURPOSE 1 试验，在南非和乌干达招募了 5300 多名女性，治疗组为一年注射 2 次 lenacapavir，对照组为每日口服 PrEP 药物 Descovy 或 Truvada。
最终结果显示，在 lenacapavir 组的 2000 多名女性中，在试验期间没有发生感染，而 Descovy 组的发病率为每 100 人年 2.02 例，Truvada 组为 1.69 例。
也就是说，每年 2 针的情况下，lenacapavir 能够实现艾滋病 0 感染，这也是其受到市场关注的原因。
当然，上述 PURPOSE 1 的临床结果是不是绝对靠谱，还需要吉利德继续证明。FDA 批准之前，吉利德还需要复现此次的 3 期结果，因为吉利德此前没有进行中期研究，仍存在不确定性。
对此，吉利德的策略是，等待 PURPOSE 2 试验数据的读出做进一步验证。PURPOSE 2 试验主要在阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国的男性行为者、跨性别男性和女性中评估 PrEP 的长效药物。
该研究的结果预计将 2024 年底或 2025 年初公布。吉利德的计划是将两项关键试验的数据结合起来，以寻求 FDA 的批准。
届时，lenacapavir 是否能够继续其 100% 的预防效果，也将最终揭晓。
能否成为关键一跃？
如果 lenacapavir 能够继续证明自己，无疑将成为艾滋病预防的关键一跃。
在预防领域，市场最开始期待的是疫苗。
1984 年，时任美国卫生部长玛格理特·海克勒在一场新闻发布会上宣布，HIV 是导致艾滋病的元凶，并乐观预测疫苗在两年内就能面世。
然而，在此后近 40 年间，从一开始的灭活疫苗、减毒活疫苗，再到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA 疫苗等新思路，科学家尝试了多种路线，以及不同路线结合的“联合疫苗”，几千亿的研发费用、近百款疫苗，皆未能取得成功。
没办法，HIV 太过原始、简单，以至于它有近乎无限的变异可能，这也导致了疫苗入局者需要面对重重挑战。
去年 1 月份，在大型 3 期临床失利之后，强生彻底停止了其传染病研发部门的运作。在全球 HIV 疫苗攻坚战中，又一位强力选手接近退出。这似乎也在告诉市场，入局 HIV 疫苗研发领域一定要慎重。
而抗病毒药物虽然能够起到预防的效果，但正如上文所说，依从性是极大的挑战。在依从性问题难以解决的前提下，艾滋病的预防仍会存在较大的盲区。
而如今，lenacapavir 在 1 年 2 针的前提下，极大提高患者依从性的同时，还实现 100% 的预防效果，这无疑使其能够实现疫苗功能的部分替代。虽然小分子药物无可避免会出现耐药性问题，但其仍然提供了一个新选择。
事实上，市场已经对 lenacapavir 充满了期待。海外分析师认为，如果 PURPOSE 2 临床成功，lenacapavir 在 HIV 预防和治疗方面的全球峰值销售额将达到 30 亿美元—40 亿美元。而随着最新临床数据公布之后，吉利德股价也是应声大涨 8.46%。
显然，尽管在 ADC 等领域接连受挫，但吉利德在抗病毒感染领域的积累，仍不可小觑。
如果 lenacapavir 能够兑现预期，无疑也会激励更多的选手加入 HIV 防治的攻坚，持续推动防治手段的迭代，最终距离攻克 HIV 越来越近。
