文氨基观察
自 2022 年下半年以来，FRα ADC（叶酸受体α抗体药物偶联物）领域的好消息，接踵而至。
当年 11 月 15 日，Immunogen 公司长期研发的 FRα ADC 药物 Elahere 获得 FDA 的加速批准上市，这不仅为公司赢得了“首创新药”的荣誉，也标志着医药界又成功开发了一个可成药的靶点。
Elahere 上市，也意味着 FRα作为药物靶点的有效性得到了证实。紧随其后，Immunogen 公司超出预期的财务报告进一步提升了市场对 FRα ADC 的期待值，销量增长极大地推动了 Immunogen 公司的股价，并最终促成了其被艾伯维以超过 100 亿美元的价格收购。
这些积极因素共同作用，吸引了众多药企进入 FRα领域。然而，尽管 Elahere 已经证明了 FRα靶点的潜力并确立了其 FIC 身份，但其他后来者仍面临较大的不确定性。
2024 年 7 月 1 日，卫材公司宣布，其 FRα ADC 药物 MORAb-202 被百时美施贵宝退回，此前双方达成的价值 31 亿美元的 BD 合作，突然终止。
这不仅意味着，与 Elahere 齐名的“FRα ADC 三剑客”中，除了 Elahere，其他竞争者都遭遇了挫折。即历经几十年磨难，药企要想在 FRα ADC 领域取得成功仍然并非易事。
同时，这也进一步提醒市场，科学的发展并非线性，成功不能被规划。在最乐观的市场预期下，潜在的不确定性与挑战也可能正在悄然酝酿。
一次“失败”的逆袭
原本，在外界看来，MORAb-202 会是一个逆袭者。
从 90 年代开始，FRα被医学界逐步认识，并被视为理想的成药靶点。然而，此后的发展却是一波三折，经历重重挫折。
单抗、小分子偶联药物研发纷纷折戟，让 FRα被冠以“巨头绞肉机”的称号，卫材也在此倍尝败绩。
2013 年，卫材开发靶向 FRα的人源化单抗 farletuzumab，在一项针对上皮性卵巢癌患者 III 期试验中，相比于化疗，farletuzumab 没能达到主要终点。而后，在另一项针对肺癌患者的临床试验中，farletuzumab 同样以失败告终。
不过，卫材并没有放弃该抗体，而是尝试用 ADC 技术去做新的尝试。具体而言，卫材将其开发成 ADC 药物 MORAb-202 的弹头，毒素则采用艾日布林，二者之间通过可裂解连接子相连。
看起来，这让 MORAb-202 重新具备了想象空间。毕竟，尽管 farletuzumab 铩羽而归，但其它选手也并未在 FRα靶点领域彻底突围。
在 MORAb-202 之前，进度领先的也仅有 ImmunoGen 的 IMGN853。所以，百时美施贵宝伸出橄榄枝：
2021 年 6 月，百时美施贵宝以 6.5 亿美元首付款（其中 2 亿美元为研发费用）、24.5 亿美元里程碑，与卫材就 MORAb-202 的开发与商业化达成合作。
只是，随着退货的发生，MORAb-202 的逆袭故事也遭遇了挫折，其前景也蒙上了一层不确定的阴霾。
真相是什么？
从卫材口径来看，退货是因为百时美施贵宝在全球战略协作中持续进行产品组合的优先级排序工作。换句话说，MORAb-202 在百时美施贵宝眼中，可能并没有那么重要。
这意味着，MORAb-202 并非临床失败。的确，就目前信息来看，MORAb-202 仍是一个潜力选手。
Elahere 的 bug 之一是患者群体较窄，只对高度表达 FRα的患者有效。而这类患者只占据卵巢癌人群的 35-40%，对于更多的 FRα中低表达患者，Elahere 束手无策。
此外，Elahere 还存在安全性的 bug。毒性问题是所有 FRα药物的隐忧，Elahere 也不例外。其中，眼毒性更是不能忽视的问题，一名患者因视力障碍而终止治疗。为了提醒人们注意这一副作用，FDA 直接给 Elahere 打上了黑框警告。
而根据 MORAb-202 在 2022 年 ASCO 会上公布的数据情况来看，其并不存在 Elahere 的缺点。一方面，MORAb-202 对 FRα表达低于 50% 的患者也有效，另一方面也没有眼毒性的问题。
也正因此，虽然遭遇退货，卫材似乎仍对 MORAb-202 抱有期待，表示将以高优先级去推进研发。
当然，MORAb-202 也并非高枕无忧。从 ASCO 公布的数据来看，间质性肺病/肺炎是最常见的治疗相关不良事件，分别有 37.5% 和 66.7% 的较低和较高剂量组患者在任何严重程度上受到影响。
虽然3/4 级严重性级别的不良事件只有 1 例，但考虑到队列 2 的样本量只有 21 人，所有 MORAb-202 如何做剂量优化，达到益处/风险和风险的平衡，还是一个值得考量的事情。
毕竟如果 MORAb-202 完全具备竞争力，百时美施贵宝必然不会主动退货。
首先，在O药竞争力衰退的情况下，百时美施贵宝亟需新增长引擎。也正因此，近年来不管是在 ADC 领域，还是其它领域，百时美施贵宝都在大力布局。
目前，包括辉瑞等药企表示，并购可能需要缓一缓，百时美施贵宝则表示，如果有好的标的，仍然准备继续并购。换句话说，为了增长，百时美施贵宝不会轻易放手一个潜力分子。
其次，FRα ADC 的市场潜力不容忽视。去年第三季度，在仅有卵巢癌突破的情况下，Elahere 美国净销售额为 1.052 亿美元。而 Elahere 的前景，不只有卵巢癌，根据《Oncotarget》上的一篇文献数据，FRα在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌中过表达的比例分别约为 14-74%、72-100%、20-50%、76-89%。在引进 MORAb-202 后，百时美施贵宝也在腹膜癌和小肠癌、非小细胞癌等适应症领域进行了探索。
因此，在这一背景下，百时美施贵宝放弃 MORAb-202，并不一定表示其临床失败，但却意味着百时美施贵宝认为其竞争力有限。
杀死你的不是绝望
事实上，FRα ADC 领域的故事与事故一直并存。
此前，Elahere、MORAb-202 以及 Sutro 的 STRO-002 被视为“FRα ADC 三剑客”。Elahere 在进度方面毫无悬念，MORAb-202、STRO-002 则是作为潜在颠覆者的身份出现。
但早在 2023 年初，STRO-002 便率先出现了翻车的一幕。
此前，STRO-002 宣称自己的优势在于能够无论 FRα表达水平如何都能有效，但实际却并非如此。
2023 年 1 月 9 日，STRO-002 公布的最新临床数据显示，41 名卵巢癌患者中，在 FRα中高表达（ TPS > 25%）的患者中，客观缓解率达到 38%，略高于 IMGN853 的 32%。但在中位持续缓解时间上，STRO-002 为 5.5 个月，略低于 IMGN853 的 6.9 个月。即便只看高表达（TPS>75%）患者，STRO-002 的客观缓解率也只有 40%，优势并不明显。
在安全性方面，STRO-002 虽没有出现眼毒性，但也有着属于自己的困扰。STRO-002 与 70% 的严重中性粒细胞减少症相关。
随着 Elahere 的上岸，看起来没有太大优势的 STRO-002，商业价值大打折扣。SUTRO 的股价也较 2021 年最高点已经蒸发近 90%。
眼下，MORAb-202 同样遭遇了变故。这进一步告诉市场，FRα ADC 赛道逐渐起风是事实，但对于所有药企来说，这绝对不会是一次轻松的征程。
这也进一步提醒市场，任何时候，药企都需要保持清醒的头脑，客观看待早期临床数据、理性看待重大 BD 交易，并做好充分的准备，以应对可能的困难和挑战。
因为，有时候，杀死你的并不是绝望，而是盲目的乐观。
